Quand faut-il évoquer une leucémie aiguë lymphoblastique ?

Les signes cliniques révélateurs d’une leucémie aiguë lymphoblastique ne sont pas spécifiques.
Le plus souvent, il s’agit d’une fatigue inhabituelle et durable, majorée à l’effort (montée des escaliers) qui s’explique par l’anémie parfois profonde (inférieure à 7 g/dL), ou d’une altération de l’état général inexpliquée (une macrocytose dans une LAL lors du diagnostic évoque une carence en folates par les cellules tumorales).
Plus rarement, il existe des symptômes en rapport avec l’insuffisance médullaire, tels qu’une infection bactérienne traînante ou récidivante ou difficile à traiter, qui s’explique du fait de la baisse des globules blancs normaux. Il est possible d’observer dans ce contexte, des saignements à répétition du nez et des gencives, avec des saignements sous la peau (hématomes spontanés multiples ou « pétéchies » = petites tâches au niveau des tibias et des chevilles), voire une hémorragie.
L’examen qu’il faut demander immédiatement devant ces signes est une prise de sang avec un hémogramme (numération-formule-sanguine ou NFS) : il va révéler des anomalies du sang évocatrices : une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative, une neutropénie, une thrombopénie et la présence de blastes circulants.
Parmi les autres manifestations possibles, il s’agit parfois d’une hypertrophie gingivale, de gros ganglions (« adénopathies ») ou de nodules cutanés (« leucémides »).
La numération-formule-sanguine (ou NFS) réalisée pour une autre raison peut également être la cause de la découverte d’une leucémie au vu des anomalies des globules qui y sont observées.

Comment diagnostiquer une leucémie aiguë ?

Le diagnostic de la leucémie aiguë lymphoblastique repose essentiellement sur un examen de la moelle osseuse réalisé à la suite d’un prélèvement de moelle osseuse dans le sternum, appelé myélogramme, mais cela peut être dans l’os iliaque et c’est une biopsie ostéo-médullaire.
Réalisé sous anesthésie locale, le myélogramme consiste à insérer une aiguille creuse dans un os. Il s’agit généralement du sternum (os plat situé au milieu de la poitrine) ou de l’os iliaque (os du bassin). Une petite quantité de moelle est alors aspirée, ce qui permet au médecin spécialiste de cette analyse, « l’anatomopathologiste », d’analyser les cellules anormales, leurs chromosomes et leurs gènes.
Le spécialiste va poser le diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique devant une moelle qui est le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes, et qui contient, par définition au moins 20 % de blastes (souvent plus, jusqu'à 100 %) avec dans la leucémie aiguë lymphoblastique, des blastes de taille petite ou moyenne et cytoplasme peu abondant.
Enfin, une analyse du liquide céphalo-rachidien peut être réalisée dans certains cas pour rechercher une éventuelle atteinte neurologique associée. Elle nécessite de pratiquer une ponction lombaire, c’est-à-dire une piqûre entre deux vertèbres du bas du dos.
D’autres techniques permettent de mieux caractériser les anomalies cellulaires et sont de plus en plus utilisées. Om peut s’agir de l’immunophénotypisation qui utilise des anticorps monoclonaux spécifiques et une « cytométrie de flux » pour détecter la présence ou l’absence de certaines protéines à la surface des cellules ou à l’intérieur de ces cellules (« cytoplasme »). C’est souvent désormais la cytométrie en flux qui fait le diagnostic (LAL T, B ou LAM...). L’examen cytogénétique est également réalisé : il inclut, classiquement, le caryotype conventionnel, qui examine les chromosomes, et le caryotype par hybridisation avec des sondes fluorescentes (ou FISH) qui recherche des anomalies plus ciblées :
détection d’anomalies de structure (eg BCR-ABL), de nombre (délétions/amplifications) et des mutations ponctuelles. Enfin, l’analyse PCR recherche des marqueurs chromosomique au niveau moléculaire.

Avec quoi peut-on confondre une leucémie aiguë ?

En pratique, il se pose peu, quand les signes cliniques conduisent à réaliser et à interpréter correctement un hémogramme.
Dans les syndromes mononucléosiques de l'adolescent, et notamment la mononucléose infectieuse, le tableau clinique peut être inquiétant quand il associe une asthénie profonde, des ganglions diffus (« polyadénopathie ») et une angine fébrile. Mais l’hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles à tous les stades de l'immunostimulation, à bien différencier de blastes leucémiques.
Les cellules blastiques du compartiment des précurseurs lymphoïdes permettent de différencier les leucémies aiguës lymphoblastiques des lymphomes B ou T où les cellules lymphoïdes sont matures.
Il faut garder en tête que les LAL sont des expansions de lymphoblastes immature et que l’ensemble de ce processus se fait dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, mais dans le thymus pour les lymphocytes T. Si une LAL-B est forcément d’origine médullaire, beaucoup de LAL-T sont probablement d’origine thymique, ce qui pose le problème du diagnostic vis-à-vis des lymphomes lymphoblastiques.

Comment classer une leucémie aiguë lymphoblastique ?

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont hétérogènes au plan biologique. Ainsi, les lymphoblastes leucémiques doivent être caractérisés par des critères morphologiques, immunologiques, cytogénétiques, biochimiques et de génétique moléculaire pour établir le diagnostic précis des sous-types de LAL, en excluant les autres causes d'insuffisance médullaire. Un myélogramme et des frottis sanguins et médullaires sont donc indispensables pour effectuer une identification de la leucémie car c’est ce classement qui va guider le traitement et contribuer à établir un pronostic.
La classification franco-américano-britannique (FAB) permet de distinguer trois types de leucémies aiguës lymphoblastiques (et neuf types de leucémies aiguës myéloïdes). Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) à chromosome « Philadelphie » sont des LAL pré-B qui se caractérisent par la présence de la translocation t(9;22) et du gène chimérique correspondant BCR-ABL à l'analyse cytogénétique des blastes. Elles représentent plus de 30 % des LAL de l'adulte (mais moins de 5 % des LAL de l'enfant) et sont de pronostic péjoratif. Elles justifient actuellement un traitement spécifique, avec l'association d'un inhibiteur de tyrosine-kinase en plus de la chimiothérapie. Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de type Burkitt (LAL3 de la classification FAB) correspondent au versant du leucémique du lymphome du même nom. Elle est souvent associée à un syndrome de lyse majeur mais son pronostic s'est amélioré grâce à des polychimiothérapie spécifiques.
L’évolution technologique de la cytométrie en flux révolutionne notre capacité à identifier des sous-clones au diagnostic et à mesurer la maladie résiduelle (ou MRD).

Comment établir le pronostic d’une Leucémie aiguë lymphoblastique ?

En l'absence de tout traitement, la leucémie aiguë lymphoblastique est mortelle en quelques semaines essentiellement par complications hémorragiques et/ou infectieuses. Ce délai peut cependant être nettement prolongé dans certains cas, par un traitement symptomatique (transfusions et traitement des complications infectieuses). Cette attitude est proposée chez les patients de plus de 75 ans chez qui on ne peut envisager de chimiothérapie du fait de la toxicité.
Les facteurs pronostiques aident à déterminer le choix et l'intensité du traitement. Sans prendre en compte les facteurs de risque, la probabilité d'obtenir une rémission complète initiale est ≥ 95 % chez l'enfant et de 70 à 90 % chez l'adulte. Chez l’enfant, 75 % d’entre eux ont une rémission persistante pendant 5 ans, et sont considérés comme guéris. De 30 à 40 % des adultes ont des survies sans maladie continue pendant 5 ans. L'imatinib améliore les résultats chez l'adulte et l'enfant en cas de leucémie aiguë lymphoblastique chromosome Philadelphie–positive. De nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase en ont encore amélioré le pronostic.
Le pronostic des leucémie aiguë lymphoblastique traitées dépend d'un certain nombre de facteurs, dont les plus significatifs sont l'âge jeune, l'existence ou non de maladies associées, la numération leucocytaire (mauvais pronostic si supérieure à 25 000/microL chez l’adulte et 50 000/microL chez l’enfant), le caryotype leucémique avec l'hyperdiploïdie (plus de 50 chromosomes), la réponse au traitement initial (l’obtention d'une rémission complète est un facteur majeur), et la morphologie L1 selon la classification FAB et l’absence d’envahissement du système nerveux central au diagnostic.
Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques, sont associées à un mauvais pronostic l’âge élevé surtout chez l’adulte après 60 ans), l'hypodiploïdie (moins de 45 chromosomes), la t(9;22), l’immunophénotype B avec présence d’immunoglobulines de surface ou cytoplasmiques, des phénotypes de cellules T précurseur précoce et une signature BCR/ABL.