La pyélonéphrite se traite avec des antibiotiques. En cas de pyélonéphrite sans complication chez une personne en bonne santé, le traitement se fera à domicile avec des antibiotiques en comprimé ou en piqûre intra-musculaire (un peu comme les vaccins). Si la pyélonéphrite est grave ou survenant chez une personne fragile, l'hospitalisation est recommandée. Le traitement antibiotique se fera alors systématiquement par les veines. Le traitement est prescrit pour une durée totale de 10 jours pour une pyélonéphrite simple et deux semaines pour une pyélonéphrite compliquée. Le traitement antibiotique est en effet débuté dès le prélèvement fait pour l’ECBU.
Dans tous les cas, le médecin réexamine le malade au bout de 48 à 72 heures afin de vérifier l’efficacité du traitement et l’adapter le cas échéant en fonction des résultats de la culture du prélèvement des urines. À ce stade, la fièvre et les signes urinaires doivent avoir disparu. Un ECBU de contrôle n'est pas nécessaire si les symptômes ont totalement disparu.
Associés aux antibiotiques, un traitement contre la fièvre et la douleur (paracétamol) sera également prescrit le temps des symptômes.
Si des complications apparaissent, ou si la fièvre persiste pendant 72 heures, de nouveaux examens sont réalisés (ECBU de contrôle, uroscanner) et le traitement est adapté. Si la pyélonéphrite est due à la présence d'un calcul dans les voies urinaires, une levée d’obstacle est réalisée en urgence. En cas d’échec ou d’un obstacle permanent sur les uretères, un drainage des urines doit être réalisé en urgence afin de court-circuiter l'obstacle. L'opération peut se réaliser sous anesthésie locale ou générale.
Les risques liés à la prise d'antibiotiques sont faibles en comparaison à leur bénéfice certain. Cependant des effets indésirables existent. Des réactions allergiques peuvent survenir. Les antibiotiques peuvent également dérégler la flore intestinale et provoquer des diarrhées. Dans certains cas, les antibiotiques provoquent une altération de la fonction du foie ou des lésions des tendons. En cas de survenue de ces symptômes, le médecin prescrira des médicaments adaptés et changera l'antibiotique s'il le juge nécessaire.