Le traitement des polynévrites dépend de leur cause, il est assez simple en cas de carence vitaminique, de cause toxique ou de maladie associée curable, mais la régression des troubles neurologiques peut être assez longue, voire être incomplète. Le corps cellulaire des neurones est au niveau de la colonne vertébrale et la repousse d’un axone, lorsque l’agression cesse, se fait au rythme de 1 à 3 mm par jour : on comprend bien alors que la disparition des troubles neurologiques aux pieds puisse prendre au moins 3 mois, et souvent plus.
Dans la polynévrite diabétique, les traitements antidiabétiques qui maintiennent le taux de sucre relativement normal dans le sang (« glycémie ») peuvent stabiliser voire améliorer certaines anomalies neurologiques (dans le diabète de type 1), donc le contrôle de la glycémie est efficace dans le cadre de la prévention de la polyneuropathie symétrique distale associée au diabète de type 1, par contre, il n'est au mieux que peu efficace dans le diabète de type 2 (atteinte multifactorielle). De nouveaux traitements anti-diabétiques et un dépistage précoce sont donc nécessaires pour prévenir et traiter cette neuropathie diabétique fréquente.
Le traitement de lapolyneuropathie toxique alcoolique associe l'administration parentérale de vitamines, surtout B1 en cas de carence, et un sevrage alcoolique complet, associé à un régime riche en protéines. En cas de douleurs importantes associées, l'utilisation d’antidépresseurs tricycliques et/ou d'antiépileptiques peut réduire les douleurs. Cette stratégie thérapeutique, associée à l'arrêt complet de l'intoxication alcoolique, permet une amélioration clinique et EMG, mais celle-ci peut s'étendre sur plusieurs mois.
Il n'existe actuellement aucun traitement pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Deux récents essais en double aveugle contrôlés versus placebo ont révélé que l'acide ascorbique n'est pas efficace pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT-1A) malgré des données prometteuses chez l'animal. En revanche, deux récents essais en double aveugle contrôlés versus placebo chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde familiale sont prometteurs. Il a été démontré que le Diflusinal réduirait la progression de la neuropathie et préservait la qualité de vie. Le Tafamidis a révélé des résultats similaires dans le sous-groupe à efficacité évaluable, mais pas dans la population initiale et « en intention de traiter », qui était le principal critère d'évaluation.
De nombreuses études ont porté sur le traitement pharmacologique de la douleur neuropathique dans la polyneuropathie symétrique distale secondaire au diabète. C’est une douleur très particulière, qui ne réagit pas aux traitements antidouleurs classiques et qui prend du temps : délai thérapeutique de plusieurs semaines à plusieurs mois entre la prise du traitement et le soulagement de la douleur.
Les principaux médicaments pour lesquels on dispose de preuves de haute qualité sont les antidépresseurs tricycliques tels que l'amitriptyline, la nortriptyline et l'imipramine, les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) tels que la duloxétine et la venlafaxine, et les antiépileptiques, ligands des canaux calciques voltage-dépendants, tels que la gabapentine et la prégabaline. Les indications, les dosages et les modalités d’administration et d’association éventuelle sont définis dans les recommandations 2011 de la société américaine de neurologie, l'AAN, et dans les recommandations actualisées 2010 de la Fédération européenne des sociétés de neurologie (EFNS) (basées sur des examens systématiques nécessitant de multiples études de bonne qualité).
Les antidépresseurs tricycliques, les IRSN et les antiépileptiques ligands des canaux calciques voltage-dépendants ont tous des preuves solides pour réduire la douleur neuropathique, en particulier chez les patients atteints de polynévrite diabétique, mais la douleur est sous-estimée et insuffisamment traitée dans cette population.