La prévention des crises est une part essentielle de la prise en charge de la drépanocytose. Le but est de réduire leur fréquence et leurs conséquences à moyen et long terme. Pour cela, il faut boire régulièrement de l'eau, environ 8 à 10 verres par jour et manger sainement. Une activité physique est recommandée pour être en bonne santé mais elle doit être peu intense et accompagnée d'une hydratation et d'un repos suffisants.
Il est utile d'essayer de ne pas avoir trop chaud, trop froid ou d'être fatigué ou stressé, car tous ces facteurs augmentent le risque de survenue d'une crise. Du fait, d'une grande sensibilité aux infections, il est aussi conseiller d'être à jour dans ses vaccinations et de se protéger autant que possible des infections en se lavant régulièrement et en limitant les contacts à risque avec des personnes malades.
La drépanocytose est une maladie génétique transmise par les parents, dite « autosomique récessive ». C'est-à-dire que chacun des parents doit transmettre un gène muté à l'enfant pour que celui-ci en ait un sur chacun des chromosomes de la paire concernée et soit atteint de la maladie. S'il reçoit le gène d'un seul parent, l'enfant est dit porteur sain. Lorsque les deux parents sont porteurs sains, leur risque de concevoir un enfant malade est de 25%.
Un dépistage prénatal est possible lorsqu'un couple à risque attend un enfant. Un couple est à risque s'il a déjà eu un enfant atteint de la drépanocytose ou si les deux membres du couple savent qu'ils sont porteurs de l'anomalie génétique. Dans ce cas, une recherche de l'anomalie génétique au niveau de l'ADN du fœtus peut être effectuée au cours de la grossesse.