Aucun vaccin ne protège contre la syphilis.
Une première infection ne confère par ailleurs aucune immunité, c'est-à-dire aucune protection pour l'avenir. On peut donc se contaminer à nouveau, et il faut donc se protéger efficacement et systématiquement.
La syphilis est une infection qui se transmet facilement au contact d'un chancre. L'utilisation du préservatif est le seul moyen de prévention efficace. Pour offrir la meilleure protection possible contre la syphilis, le préservatif doit être utilisé lors de chaque relation sexuelle et pendant toute la durée de la relation sexuelle orale, vaginale ou anale.
Les personnes qui partagent des jouets sexuels peuvent diminuer le risque de transmission de la syphilis en les recouvrant avec un préservatif et elles doivent changer de préservatif entre chaque partenaire.